依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼怎样下调促炎细胞因子水平-

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所属分类:疗效
摘要

小胶质细胞迁移与刺激小胶质细胞有关,引发起慢性炎症和神经损伤。例如,小胶质细胞释放的趋化因子是细胞运动所必需的关键成分。脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移需要激活

  TLR家族的成员是先天免疫反应的主要介质。TLRs主要在免疫细胞中表达,也在不同的CNS细胞类别中被鉴定,如小胶质细胞、星形胶质细胞或脑微血管细胞。TLR4是TLR家族中最具代表性的成员,主要通过其共同受体髓系分化蛋白-2(MD-2)对LPS做出反应,该受体对于LPS诱导的TLR4的刺激至关重要。TLR4与其他一些适配器蛋白结合,包括骨髓分化因子88(MyD88),激活下游讯号。  

  详细来说,LPS和TLR4之间的互相作用激活了BV2小胶质细胞中的标记讯号通路(包括AKT)。因此,异常的TLR4表达或异常的免疫反应可能会损伤中枢神经系统。有趣的是,在目前的研究中,医治tak-242(一种TLR4抑制剂),依鲁替尼(ibrutinib),进一步降低LPS-inducedcox-2mRNA水平与医治相比tak-242和依鲁替尼(ibrutinib)。然而,tak-242医治依鲁替尼(ibrutinib),不降低LPS-inducedil-1βmRNA水平与医治相比tak-242和依鲁替尼(ibrutinib)。这些数据表明,依鲁替尼(ibrutinib)改变TLR4和/或其他神经炎症相关受体,以调节脂多糖诱导的促炎细胞因子水平。

  

  依鲁替尼(ibrutinib)怎样下调促炎细胞因子水平?依鲁替尼(ibrutinib)可能抑制细胞表面LPS与TLR4的互相
依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼怎样下调促炎细胞因子水平-
作用,从而使下游讯号通路失活,抑制神经炎症反应。有趣的是,我们发现依鲁替尼(ibrutinib)LPS-induced降低细胞表面水平的TLR4与LPS处置。另一个可能的机制是,依鲁替尼(ibrutinib)直接或间接抑制TLR4通过其他neuroinflammatory-related受体激活降低神经炎症反应进行交互。基于我们的发现,依鲁替尼(ibrutinib)可能通过调节细胞表面TLR4水平来抑制细胞表面TLR4和LPS之间的互相作用,从而改变神经炎症反应。未来的研究将研究依鲁替尼(ibrutinib)是否可以调节LPS和TLR4的互相作用和/或其他神经炎症相关受体来调节神经炎症。  

  AKT讯号在脂多糖诱导的[35]促炎反应中发挥重要作用。AKT是讯号转导通路中的主要激酶,主要负责促炎介质的生成和合成,并调节TLR4的表达。例如,AKT负向调节脂多糖诱导的骨髓巨噬细胞中的TNF-TNF-和IL-6水平。磷酸化的AKT也促进炎症分子的表达,包括iNOS和COX-2。Saponaro等人的研究表明,LPS与TLR4结合并激活AKT讯号通路,从而改变小胶质细胞中促炎细胞因子iNOS的产生。因此,维持AKT讯号通路的稳态平衡可能在其抗炎作用中发挥重要作用。在目前的研究中,我们发现依鲁替尼(ibrutinib)大幅降低LPS-inducedAKT磷酸化在BV2小胶质细胞。  

  因此,我们测试了依鲁替尼(ibrutinib)本身改变p-AKT的水平,发现独自依鲁替尼(ibrutinib)显著减少p-AKT水平与汽车相比医治。由于单独使用依鲁替尼(ibrutinib)可减少p-AKT水平,我们研究了依鲁替尼(ibrutinib)本身是否能调节促炎细胞因子水平,结果发现与对照剂相比,单独使用依鲁替尼(ibrutinib)并不能减少任何促炎细胞因子水平。然而,在依鲁替尼(ibrutinib)存在时,AKT抑制选择性地调节lps诱导的促炎细胞因子水平。基于我们的发现和文献,我们认为依鲁替尼(ibrutinib)能够抑制AKT磷酸化,从而改变脂多糖诱导的神经炎症反应。此外,当BV2小胶质细胞中LPS存在或缺失时,依鲁替尼(ibrutinib)本身可能会影响抗炎细胞因子水平以调节神经炎症反应,或影响其他生物功能(即吞噬作用)。未来的研究将探索依鲁替尼(ibrutinib)本身是否调节抗炎作用以及怎样依鲁替尼(ibrutinib)调节p-AKT水平的缺席,以及依鲁替尼(ibrutinib)差异的分子机制调节神经炎症反应和/或其他生物功能没有在小胶质细胞的存在。  

  STAT3是一种转录因子,在神经炎症反应中起关键作用。STAT3同二聚,自磷酸盐化,转位至细胞核,结合IL-6启动子中的增强子,诱导基因转录。最近的研究显示,在BV2小胶质细胞中,STAT3表达上调,以响应LPS。此外,促炎细胞因子IL-6和IL-10的水平高度依赖于STAT3讯号。激活的STAT3还调节其他炎症细胞因子的水平,促进免疫反应。在这里,单独使用依鲁替尼(ibrutinib)与vehicle处置相比能够减少p-STAT3水平。此外,依鲁替尼(ibrutinib)可显著抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞STAT3讯号通路和核p-STAT3(Ser727)水平。  

  此外,多项研究表明,脂多糖诱导的STAT3激活可导致小鼠巨噬细胞样细胞通过mTOR或MAPK途径延长iNOS表达。此外,Murase和McKay等报道,用LY294002抑制AKT能够抑制STAT3在Ser727位点的磷酸化,这表明AKT通路参与了大鼠海马神经元中STAT3-Ser727的磷酸化。基于文献和我们的研究结果,我们假设依鲁替尼(ibrutinib)影响AKT和/或STAT3讯号通路,并调节脂多糖诱导的核p-STAT3(Ser727)水平,从而改变神经炎症反应。然而,在我们的系统中,依鲁替尼(ibrutinib)以一种与akt无关的方法改变了脂多糖诱导的核p-STAT3(Ser727)水平。  

  因此,依鲁替尼(ibrutinib)可能通过几种途径影响AKT和/或STAT3讯号,从而影响神经炎症。一种可能性是,依鲁替尼(ibrutinib)影响LPS-inducedAKT讯号改变另一个潜在LPS-induced转录因子(例如,p-NF-κB)在细胞核中改变神经炎症反应。第二种可能是依鲁替尼(ibrutinib)调节脂多糖诱导的细胞浆中STAT3讯号通路,从而调控脂多糖诱导的核p-STAT3(Ser727)作为下游靶点,导致BV2小胶质细胞的神经炎症改变。依鲁替尼(ibrutinib)(伊布替尼)也可能影响其他神经炎症相关讯号通路(如mTOR讯号),影响已知/未知的转录因子,从而改变脂多糖诱导的促炎细胞因子的产生。未来的研究将确定依鲁替尼(ibrutinib)是否调节其他神经炎症相关的讯号通路和/或未知的转录因子来调节单个促炎细胞因子的水平。  

  小胶质细胞迁移与刺激小胶质细胞有关,引发起慢性炎症和神经损伤。例如,小胶质细胞释放的趋化因子是细胞运动所必需的关键成分。脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移需要激活AKT讯号通路。此外,候选化合物与抗炎作用强烈抑制LPS-inducedBV2细胞迁移通过抑制NF-κB/STAT3。在本研究中,依鲁替尼(ibrutinib)显著抑制脂多糖介导的BV2小胶质细胞迁移。  

  因此,我们推测依鲁替尼(ibrutinib)可能通过改变脂多糖刺激的促炎细胞因子和/或AKT/STAT3讯号通路水平的上升来调节小胶质细胞的迁移。为了验证我们的假设,我们首先确定依鲁替尼(ibrutinib)本身是否改变了BV2小胶质细胞的迁移,因为我们观察到与没有LPS时相比,依鲁替尼(ibrutinib)单独下调了p-AKT讯号通路。然而,我们观察到,与vehicle相比,依鲁替尼(ibrutinib)单独并没有降低BV2小胶质细胞的迁移,这表明在BV2小胶质细胞中缺少LPS时,依鲁替尼(ibrutinib)本身可能会影响其他未知功能(如吞噬功能)。然后我们进行愈合的化验LPS-inducedBV2小胶质细胞接受AKT抑制剂和依鲁替尼(ibrutinib)STAT3抑制剂和依鲁替尼(ibrutinib),发现依鲁替尼(ibrutinib)改变LPS-inducedBV2小胶质细胞迁移通过一种蛋白激酶讯号而不是STAT3讯号。根据我们的研究结果,我们推测,依鲁替尼(ibrutinib)不同影响AKT和STAT3讯号选择性地调节促炎细胞因子水平和/或小胶质细胞迁移。进一步的研究需要充分剖析依鲁替尼(ibrutinib)介导的小胶质细胞迁移的多种分子机制。  

  全身注射脂多糖可促进野生型小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,并延长促炎细胞因子的水平。史盖等人发现,即使一个注射LPS诱导一个健壮的表达式的促炎细胞因子il-1β和cox-2在野生型小鼠海马。LPS可诱发小鼠脑内的神经炎症,如Iba-1(小胶质细胞)和GFAP(星形胶质细胞)的免疫染色增强。在本研究中,注射脂多糖的野生型小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化明显增强。依鲁替尼(ibrutinib)强烈抑制脂多糖介导的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及COX-2和IL-1的促炎细胞因子水平的上升,提示依鲁替尼(ibrutinib)有可能成为神经炎症相关疾病的靶向药物物。老挝东盟的依鲁替尼(ibrutinib)比专利药便宜很好多,是很好的选择。详情请扫码咨询:

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