依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼的继发性耐受药物问题-

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所属分类:疗效
摘要

除了上述基因的点突变外,第8号染色体短臂的缺失也与对依鲁替尼的继发性耐受药物有关。报道了带有额外的驱动突变的带有del的克隆的扩增,有趣的是,这种克隆转移扩散导

  除了上述基因的点突变外,第8号染色体短臂的缺失也与对依鲁替尼(ibrutinib)(伊布替尼)的继发性耐受药物有关。报道了带有额外的驱动突变的带有del的克隆的扩增,有趣的是,这种克隆转移扩散导致一名患病者转分化为CD19阴性的组织细胞肉瘤。 Del导致TNF相关凋亡诱导配体受体(TRAIL-R)的单倍不足,导致TRAIL不敏感。 TRAIL和依鲁替尼(ibrutinib)的联合给药导致CLL细胞在非del样品中的活力减少。然而,在del中,没有观察到这一点。 与RPS15和SF3B1中的点突变的关联可能与依鲁替尼(ibrutinib)医治后这些细胞的其他克隆优势有关。最近,在具有获得性依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物性的CLL样品中发现了SF3B1,MGA,BIRC3,NFKBIE,CARD11和XPO1点突变的富集。

  Cosson等。等人描述了导致出口蛋白-1基因过表达的2号染色体短臂的获得。 XPO1调节几
依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼的继发性耐受药物问题-
种周期调节蛋白,例如p53,FOXO和成视网膜细胞瘤(pRb)从细胞核到细胞质的转运。 XPO1的过度表达导致上述蛋白从细胞核中流出,阻止了它们的细胞调节能力,并与氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗(FCR)免疫化疗和依鲁替尼(ibrutinib)的耐受药物性相关。

  Spina等人根据IOSI-EMA-001研究中31名接受依鲁替尼(ibrutinib)医治的高度危险CLL患病者的观察结果提出,克隆性转移扩散可促进具有AKT和ERK坚持激活而非激活的细胞。规范的NF-κB通路,可防止其去世。已经显示,ERK激活可介导兆瓦的依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物性。依鲁替尼(ibrutinib)极大地改变了CLL患病者的预后。然而,获得性依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物性和疾病进展仍然是CLL医治的真正挑战。此外,脱靶激酶活性可能导致药副作用,这是在临床实践中中止的最常见原理。因此,在维持高临床治疗效果的同时,更特异性的BTKi可能会被更好地耐受。表1列出了具有潜在活性的最重要的化合物,如依鲁替尼(ibrutinib)医治后。

  阿斯利康(ACP-196)是一种口服,高度选择性,不可逆且共价的BTK抑制剂,已被证明比依鲁替尼(ibrutinib)抑制阶段更低的脱靶激酶,例如EGFR和ITK 。在I / II ACE-CL-001期临床实验中,在至少一种先前的医治方案后,对134例RR-CLL患病者使用了阿斯利康。 ORR高达85%,包括淋巴细胞反应(PR-L)的部分反应将其提高到93%,而未高达中位PFS。毒性概况优于依鲁替尼(ibrutinib),典型的依鲁替尼(ibrutinib)不良(系统自动过滤词)(AEs)发生率较低-任何级别的高血压发生率为11%(≥3级发生在2%),而房颤发生率为3%。没有发生≥3级出血(系统自动过滤词)。

  在一项正在进行的2期研究中,已经对RR-CLL和高风险TN-CLL患病者进行了阿斯利康单药医治。纳入46例患病者,其中39%的淋巴结肿大≥5cm,IGHV未突变的76%,的21%和TP53突变的21%。观察的中位时间为33个月。 ORR为90%,并且在随访20个月后,仍有89%(41/46)的患病者继续接受医治。

  考虑到阿斯利康相较于依鲁替尼(ibrutinib)较低的脱靶毒性,已经研究了阿斯利康用于不能接受依鲁替尼(ibrutinib)的患病者。在ACE-CL-001试验的亚分析中,有33例依鲁替尼(ibrutinib)不耐受人群。两名因AE停药的阿斯利康已中断了两名患病者(6%)。正在进行关于将阿斯利康设置为单一医治或与其他药品联合使用替代依鲁替尼(ibrutinib)不耐受的研究,包括直接对比这两种药品的研究。总之,迄今为止的结果表明,阿斯利康作为CLL的挽救治疗方法和依鲁替尼(ibrutinib)不耐受患病者的医治都非常活跃。 阿斯利康似乎比依鲁替尼(ibrutinib)表现出更好的耐受性。但是,迫切需要两种药品进行正面比较的结果。现如今依鲁替尼(ibrutinib)价钱是好多?在哪里选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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