依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)的给药导致细胞粘附降低-

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所属分类:疗效
摘要

在BCR讯号转导过程中,LYN会磷酸化BCR共受体跨膜蛋白CD19。这将PIK3募集到BCR,随后PIP2磷酸化,生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3

  在BCR讯号转导过程中,LYN会磷酸化BCR共受体跨膜蛋白CD19。这将PIK3募集到BCR,随后PIP2磷酸化,生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。这些讯号通路共同诱导NF-κB,AKT,RAS,有丝分裂原活化的蛋白激酶和活化的T细胞通路的核因子的活化,导致B细胞的细胞变化,包括细胞存活,增殖,粘附,迁移和归巢。最近,Phelan等人。在依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))反应性细胞系和DLBCL活检中发现了一种新的致癌BCR讯号传导模式,该模式由MYD88,TLR9和BCR形成的多蛋白超级复合物(My–T–BCR超级复合物)协同作用。

  Bruton的酪氨酸激酶是Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)系列非受体酪氨酸激酶,可向众多细胞受体(包括BCR,toll样受体(TLR)和Fc受体)的下游发出讯号。 BTK在BCR下游转导讯号并激活PLCγ2,后者催化将膜磷脂酰肌醇双磷酸酯(PIP2)裂解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)。这会动员钙并激活蛋白激酶Cβ和下游蛋白。

  My–T–BCR超级复合物与CBM复合物,磷酸化的IκBα和mTOR共同定位于溶酶体上,并在其中驱动生存前的NF-κB和mTOR讯号传导。依鲁替尼(ibrutinib)减少了My–T–BCR超级复合物,但通过添加mTOR抑制剂AZD2014进一步减弱了该复合物。这种双重的mTOR和BTK抑制作用共同减少了MYD88蛋白的丰度和mTOR活性,为BTK与mTOR或PI3K抑制剂之间的协同作用提供了机械原因。

  此外,My–T–BCR超级复合物具有依鲁替尼(ibrutinib)反应性癌症的特点,并区分了非反应性依鲁替尼(ibrutinib)和非反应性。尽管My–T–BCR超复合物在CLL中不明显,但这些数据为依鲁替尼(ibrutinib)的抑制特性和耐受药物机制提供了更多的亮点,应在不久的将来进行研究。由于BTK在许多B细胞癌症中在BCR的下游传导组成型讯号传导,因此长期以来一直将该蛋白视为有吸引力的医治靶标。依鲁替尼(ibrutinib)是一种共价BTKi,已被批准用于CLL,沃尔登斯特伦巨球蛋白血症,套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤(MZL)的患病者。

  在CLL细胞中,BTK具有组成型活性,并且与保证其增殖和存活的正常B细胞相比,其表达水平更高。依鲁替尼(ibrutinib)(PCI-32765)是BTK与活性BTK形式的巯基C481残基共价结合的口服生物可利用的不可逆抑制剂,因此抑制了进一步的讯号转导,导致增殖丧失,凋亡诱导和细胞活化。此外,尽管合成了肿瘤促进细胞因子,例如B细胞活化因子(BAFF),肿瘤坏死因子α(TNFα)或CD40配体,依鲁替尼(ibrutinib)仍会降低CLL细胞与周围微环境细胞的细胞内互相作用。由于BTK还在趋化因子受体的下游起作用,依鲁替尼(ibrutinib)的给药导致细胞粘附降低,从而导致CLL细胞迁移至外周血并伴随淋巴器官浸润的降低。缺乏淋巴管样细胞保护性微环境讯号的CLL细胞发生凋亡。然而,该病的发生率不高,在依鲁替尼(
依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)的给药导致细胞粘附降低-
ibrutinib)医治下的CLL患病者可观察到坚持性淋巴细胞增多。

  依鲁替尼(ibrutinib)对BTK有相对选择性。但是,该化合物具有脱靶活性,例如抑制其他几种酪氨酸激酶及其途径,例如表皮生长因子受体(EGFR),白介素2诱导性T细胞激酶(ITK),T细胞X染色体激酶(TXK)和PI3K,一方面是由于其功效,但另一方面可能会导致特定的毒性。

  依鲁替尼(ibrutinib)单药医治显示69%的总缓解率(ORR),其中16%的患病者实现了完全缓解(CR)。在多中心Ib-II期试验中,有85名RR-CLL患病者接受单药每天420 毫克(n=51)或840毫克(n=34)依鲁替尼(ibrutinib)单药医治,ORR率为71%,只有两名患病者显示420毫克队列中的CR 。医治效果和耐受性无显着差异,因此选择每天420毫克用于进一步的临床实验。 RESONATE试验是第一个显示依鲁替尼(ibrutinib)单药医治优于OFatumumab(抗CD20抗体)单药医治相对于,无进展生存期(PFS)和总体医治优于单药医治的研究生存(OS)。现如今依鲁替尼(ibrutinib)的效果也是越来越被人们所关注,如果您有需要,可添加下方【微信:yaodaoyaofang】。

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