现如今依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)成为抗类固醇耐受药物性慢性GVHD的二线医治药品-

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所属分类:疗效
摘要

目前正在进行一项三期研究,以评估依鲁替尼联合皮质类固醇在医治新诊疗断定为中重度cGVHD的患病者中的作用。正在进行的研究正在评估异基因SCT后依鲁替尼对重复发或

  目前正在进行一项三期研究,以评估依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))联合皮质类固醇在医治新诊疗断定为中重度cGVHD的患病者中的作用。正在进行的研究正在评估异基因SCT后依鲁替尼(ibrutinib)对重复发或难治性淋巴瘤(NCT02869633)或急性白血病(NCT03267186)的影响。临床实验包括依鲁替尼(ibrutinib)用于cGVHD预先防范或与类固醇结合用于一线医治,针对抗癌和抗病原体反应的结局和免疫学分析,以及随着药品被更广泛地用于医治或可能预先防范而了解药副作用的频率和严重性cGVHD对于实现依鲁替尼(ibrutinib)的最好好处至关重要。

  炎症是初期cGVHD的重要标志,而BTK可能在其发展中起重要作用。更好地了解依鲁替尼(ibrutinib)在减轻炎症中的作用将有助于合理研究抗cGVHD药品的组合。除了对淋巴细胞的作用外,依鲁替尼(ibrutinib)还被证明能够调节复杂免疫疾病中髓样细胞的募集和细胞因子反应。LPS通过诱导巨噬细胞向经典炎症性M1极化并远离抗炎性,强烈诱导炎症。 可能是纤维化的M2种群。 BTK也是LPS触发的TLR4下游的关键讯号传感器。在缺乏BTK的小鼠中,给予LPS和诱导免疫抑制性M2相关标记后,M1巨噬细胞的募集明显降低。与依鲁替尼(ibrutinib)对骨髓源性树突状细胞医治后巨噬细胞中TLR4讯号的抑制作用相一致。 依鲁替尼(ibrutinib)处置的DCs显示出较低的TNF-α和一氧化氮合成,以及更高的IL-6,转化生长因子-β,IL-10和IL-18诱导。尽管依鲁替尼(ibrutinib)抑制DCs上MHC-II和CD86的表达,但CD80的
现如今依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)成为抗类固醇耐受药物性慢性GVHD的二线医治药品-
表达却被上调。

  巨噬细胞和多形核细胞通常在对微生物和免疫炎症刺激的反应过程中去世。缺乏BTK的巨噬细胞在体外暴露于LPS和干扰素-γ后对凋亡去世的敏感性增强。通过BTK-磷脂酰肌醇3-激酶-Akt途径缺乏生存前讯号,以及坚持的MEK讯号导致炎症触发下游BTK缺陷型巨噬细胞去世延长。 BTK在NLRP3激活后在鼠巨噬细胞中迅速磷酸化,支持依赖于炎症小体的IL-1β释放,这可能加剧组织损伤和纤维化。因此,BTK在调节巨噬细胞的存活和功能中起着复杂的作用。病原体,但已被证明在多种临床前模型中对cGVHD的启动或传播至关重要.进一步研究以明确这些炎症途径,其他致病机制的潜在作用以及对依鲁替尼(ibrutinib)医治的cGVHD患病者巨噬细胞数量和功能的影响是有保证的。

  我们希望开发出在cGVHD发作或医治反应中具有预后价值的新生物标志物,以及对负责依鲁替尼(ibrutinib)抑制cGVHD发病机理的机制的新见解,将有助于指南有针对性的依鲁替尼(ibrutinib)使用,并为将来的合理组合研究提供依据。与所有cGVHD医治方式一样,正在进行和将来的依鲁替尼(ibrutinib)研究必须仔细监控结果参数,包括重复发,感染,毒性,生活质量,总体生存几率以及使用目前可用的NIH共识标准进行无GVHD,无重复发生存的诊疗断定,分期,试验设计和反应评估有助于将依鲁替尼(ibrutinib)与其他cGVHD医治方式进行结果对比。

  依鲁替尼(ibrutinib)是美国FDA局批准的首个用于医治GVHD的药品,最初在1970年代被描述为同种SCT一并发生的不良症状。尚未完全了解其病理生理学,临床前研究和cGVHD定义方面的进展,以及分级,分期和反应标准的改进,都使基于可靠且经验丰富的可靠临床前数据的临床实验得以发展。最终导致批准的要点。反过来,这为通过分析应答者和非应答者的分子特点,进一步了解这种疾病的病理生理学提供了机遇。因为依鲁替尼(ibrutinib)临床研究是通过多机构合作和药品支持完成的,所以其成功有望导致开发和批准用于医治这种潜在破坏性疾病的其他药品。最后,需要进一步的研究来确定在患有cGVHD或有cGVHD风险的患病者中使用该药品的最好方式。

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