大牌明星药品之依鲁替尼的生成风格和晶体结构分析

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大牌明星药品之依鲁替尼的生成风格和晶体结构分析 。
依鲁替尼 亿珂摘 要:依鲁替尼 tp53。大牌明星药品之依鲁替尼的生成风格和晶体结构分析【微信号码:yaodaoyaofang】: 云在青天介绍依鲁替尼(Ibrutinib)做为一种Michael蛋白激酶,替代性地与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)的胱胺酸残基(Cys-481)产生化学键。该蛋白激酶是最少三种重要B-体细胞存活体制的关键物质。布鲁顿酪氨酸激酶的这类多种功效可以使其大牌明星药品之依鲁替尼的生成风格和晶体结构分析指引B-体细胞癌病开展入淋巴组织,使肿瘤干细胞可以触碰必需的微自然环境而能够存活。最开始,Celera Genomics进行BTK缓聚剂新项目,挑选出了一系列小分子水缓聚剂。2006年4月,Pharmacyclics企业从Celera Genomics企业购买BTK缓聚剂新项目,接着挑选PCI-32765(即目前的依鲁替尼)开展后期的临床前研究。2011年12月,Pharmacyclics企业与杨森制药(Janssen)协作合作开发依鲁替尼和品牌推广。2013年二月,依鲁替尼被FDA授于开创性医治药品资质,并各自于2013年11月和2014年二月准许为套細胞淋巴肿瘤(mantle cell lymphoma,MCL)和漫性网织红细胞败血症(chronic lymphocytic leukemia,CLL)的医治药品。做为Pharmacyclics的旗舰级商品,依鲁替尼早已在超出40个我国被准许用来医治白血病病症,在其中包含一种类型的败血症和一种稀有的淋巴肿瘤。2014年,依鲁替尼为Pharmacyclics企业奉献了5.4亿美金的全世界销售额,投资分析师预估,依鲁替尼的年销售额将能在未来三年内做到30亿美金之上。2015年5月,药业公司艾伯维(Abbvie)耗资2十亿美金回收依鲁替尼的制造商Pharmacyclics企业。据药渡文本检索,2015年依鲁替尼的销售额已达14.4三亿美金。生成线路现阶段据参考文献和专利权公布的依鲁替尼的生成线路关键有两根。第一条是在芳醚的构造基本上搭建1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶杂环化合物,接着根据Mitsunobu反映,立体式可选择性的引进哌啶环,最终乙酰化,获得依鲁替尼,详尽如下图所显示。在活力挑选的初期,这条线路可以方便快捷的构建不一样的杂环化合物管理体系,使化学物质的构造多元化,有利于备选化学物质的挑选。以后,药品科学家对这一条线路做好了简洁的提升,根据对化学物质9的碘化和Suzuki偶联反应,可以迅速制取化工中间体5。杨森制药(Janssen)申请的专利中透露了另一条生产制造依鲁替尼的加工工艺线路。化学物质3和手性分子的肼12-R反映获得单一地区可选择性的物质13。化学物质13与大大的过多的甲脒反映,催化氢化后获得化学物质8粗品。粗品在工业甲醇与水的混和溶液中重结晶,能以80%的回收率和92.5%的含量获得化学物质8。消旋的肼12-Rac是由化学物质15与Boc维护的肼反映获得的腙16,经NaCNBH3复原后获得。专利权中提及对12-Rac开展分拆,可以获得12-R,但是沒有具体的执行例。相比于初期的生成线路,这条制取线路具备下列优点:①根据化学物质12-R,成条生成线路更具备汇聚性;②防止应用Mitsunobu反映,降低垃圾的造成,加工工艺线路更为低碳环保;③防止应用在持续高温下能溶解放热反应的致癌物水合肼;④在构建嘧啶环的过程中,将反映溫度从180℃降低到120℃,与此同时底物由甲酰胺换成甲脒。与此同时也有一个挺大的缺点,便是要历经手性分子分拆才可以获得手性分子的肼12-R。由于其行业前景,依鲁替尼引起起许多制药企业仿造的兴趣爱好,但是其化学物质专利权最开始要到2026年12月28日才会无效。现阶段,有诸多制药企业开发设计了生成线路来制取依鲁替尼,用于避开原研药的专利权,关键可以分为4类。2.1. 在技术的最终环节构建吡唑并嘧啶杂环化合物在制得的最终环节才构建吡唑并嘧啶杂环化合物,化学物质3与18在三乙胺的效果下产生吡唑杂环化合物,接着与DMF-DMA反映,以73%的成品率获得依鲁替尼,详尽以下所显示。该线路的优越性便是规避了哌啶环的维护和脱维护。但是,专利权中沒有提化学物质18的配制办法以及可靠性,除此之外化学物质18和化学物质19全是Michael蛋白激酶,很有可能具备基因毒性。2.2. 在技术的刚开始环节先引进哌啶环,再引进芳环在技术的刚开始环节先根据Mitsunobu反映或SN2引进哌啶环,再根据Suzuki或Kumada偶联反应引进芳环。在Arromax、Mylan、Sun Pharmaceutical和几个中国企业公布的专利权上都选用相似的生成线路。化学物质9可以大量的商业服务购买,但是手性分子化学物质6的成本费用较高,与此同时在Mitsunobu反映中,化学物质6必须过多应用,会导致全部加工工艺的成本费用较高。在2~3篇专利权中沒有详细描述从而获得的依鲁替尼的纯净度。2.3. 以嘧啶环为底物构建吡唑并嘧啶杂环化合物在之上提及的配制工序中,全是在生成线路中构建吡唑并嘧啶杂环化合物,Sandoz和浙江台州的九洲药业根据另一种对策制取依鲁替尼。Sandoz开发设计的生成路如下所示所显示,嘧啶化学物质22与二苯醚根据Friedel-Crafts乙酰化反映获得化学物质23,氢氧化钠替代,与肼反映构建吡唑并嘧啶杂环化合物,脱去维护获得依鲁替尼。九洲药业的对策与之相相近,化学物质26与格氏试剂获得苄醇28,经TEMPO/NBS空气氧化后,与水合肼反映构建吡唑并嘧啶杂环化合物29,羟基替代后获得关键化工中间体5。2.4. 根据“屏蔽掉”正丁酸获得依鲁替尼在Sandoz公布的一篇专利权中,选用了一种新奇的办法来引进依鲁替尼中的Michael蛋白激酶一部分。化学物质30与化学物质5产生SN2替代后,在高溫下使降冰片烯一部分根据逆Diels-Alder反映溶解,获得依鲁替尼。这一对策的特点便是防止应用具备基因毒性的化工中间体,但是缺点也很显著,反映标准过度严苛,在最后生产制造变大中难以达到。2.5. 别的的断开方式在Janssen申请办理的一篇专利权中,得出了如下所示很有可能的生成方式,但是并沒有详尽案例。依鲁替尼的晶体结构原研药公司的晶形专利权表明依鲁替尼具备3种没有水多晶体型物(A、B、C)和3种有机溶剂合物。晶体结构A具备较高的溶点,约154℃,晶体结构B在约120℃熔融,而晶体结构C的溶点约为140℃,说明晶体结构A是热学上最平稳的方式。在常温下,晶体结构B和C是在动力学模型可控的标准下建立的亚稳态多晶体型物。晶体结构A是Pharmacyclics企业挑选商业化的的晶体结构。晶体结构A在水中具备较低的溶解性(13mg/L,pH8)和较高的身体之外透水性,归属于BCS 2类物质。因为API的粒度对依鲁替尼的溶出度危害比较大,必须对API开展微脱层。在忌食情况下,晶体结构A的肯定内服溶出度仅为2.9%。在一项临床实验中,当服用高脂肪食物后,其溶出度约提升2倍,说明依鲁替尼拥有明显的食材效用。由于其溶出度低和食材效用大,分散碱并没有梦想的API方式。充分考虑FDA加快审批程序,Pharmacyclics和Janssen决策再次开发设计这类有缺憾但可接收的结晶形状以最短的时间批准投入市场。依据FDA橙子皮书,结晶A的专利权将于2033年10月30日期满。此项至关重要的专利权有可能将依鲁替尼的独家代理市场销售提升七年。一般状况下,依鲁替尼的仿造药品不可以在化学物质专利权期满时就进行市场销售,除非是她们有着自身的API晶体结构专利权或获得专利权药品生产企业的受权。因而,仿造药品企早已付出很多資源来分析和开发设计其晶体结构,以求能取代原研药晶体结构。除此之外,英国食品药品安全监管早已推送了依鲁替尼的药物试验规定,包含对身心健康男士和女士试验者的140mg使用量的食用和忌食科学研究。由于晶体结构A的溶出度为2.9%,而且具备明显的食材效用,可以来尝试采用新晶体结构来替代原研药晶体结构。现阶段对仿造药品企业有两个喜讯(1)因为依鲁替尼沒有细胞毒性,药物试验科学研究可以在身心健康青年志愿者中开展;(2)也有近十年的时间段来为此开展分析和提升,坚信会有一个好的結果。假如决策选用新晶体结构和/或中药制剂,那麼将根据505B(2)开展申请办理。那样,就需要开展单独的临床试验以证实其高效性和安全防护特点。但是原研药企业(杨森和AbbVie)也可以挑选开发设计具备完善的溶出度和较小剂量的取代晶体结构/中药制剂,以提升其独家代理市场销售。现阶段申请专利早已上传了很多新晶体结构,大部分探索与发现的晶体结构是分散碱的结晶体有机溶剂合物,功效与作用不高。对比晶体结构A,苏州市晶云和苏州市鹏旭药业申请办理保障的晶体结构I具备略高的水溶,因而难以明显的增强其溶出度。Perrigo企业叙述了根据DME有机溶剂合物制取的没有水结晶体方式VI,但并没有给予表现,搞不懂其特性。依鲁替尼的pKa为3.74,因而可以与强碱产生盐,由Ratiopharm公司报导了其HCl盐,很有可能会改进其溶出度。Ratiopharm公司发觉,在-20℃的二氯甲烷中,在等保中应用1.25M HCl,可以使依鲁替尼产生盐酸盐,随后在制冷下添加羟基叔丁基醚,最终料浆提温至室内温度,获得其盐酸盐和小于0.1%的酸加持副产品。该办法在申请专利中以30g经营规模开展的。精确测量依鲁替尼大牌明星药品之依鲁替尼的生成风格和晶体结构分析的分散碱晶体结构A以及盐酸盐的运动学和热学溶解性发觉,盐酸盐在全部pH下都能明显的改进溶解性,虽然在pH4.5和6.8时融解迟缓。假如其盐酸盐的粒度比较大,可以根据碾磨提升融解速度。专利权中沒有为盐酸盐给予溶出度数据信息,都没有给予有关长期性稳定的所有数据信息,而这种是评判其盐酸盐能不能替代晶体结构A的核心信息内容。Zentiva企业的申请专利则形容了依鲁替尼硫氰酸钾的多晶体型物和无定形,一样沒有公布有关溶解性,可靠性或溶出度的信息内容。【依鲁替尼 亿珂】药道全世界,助推性命。印度的全世界海淘药店:依鲁替尼要长期性吃吗。

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